日本血液净化：【综述】支架内新生动脉粥样硬|日本干细胞治疗疾病

日本血液净化：【综述】支架内新生动脉粥样硬

[本文为疾病百科知识，仅供阅读] 　发布日期：2020-11-26 　　阅读：136

　　　　经皮冠状动脉介入治疗是冠心病的重要治疗手段[1]，药物洗脱支架(drug－elutingstent,DES)的使用有效抑制了支架置入部位新生内皮的过度增殖[2]。然而，抗内膜增殖药物的使用在抑制内膜增殖的同时，会导致受损内皮延迟愈合[3]。多种因素可导致晚期支架失败，包括支架内新生动脉粥样硬化(in－stentneoatherosclerosis,ISNA)、内皮延迟愈合、局部过敏反应、支架贴壁不良、支架膨胀不全和支架断裂等[4,5,6]。本文结合近年来ISNA的相关研究，对其最新进展进行综述。

　　　　1．ISNA的定义及形态学特征：

　　　　ISNA的概念最早在2010年提出[7]，其定义为支架置入部位的血管内膜中有泡沫细胞聚集，伴或不伴坏死核心形成和(或)内膜钙化[6]。ISNA最早出现的病理学特征是泡沫细胞聚集，其主要发生在支架周边区域或近管腔表面。泡沫细胞的聚集可导致近管腔面和新生内膜深层中纤维斑块的形成。坏死核心通常由大量游离胆固醇、未完全吸收的细胞外基质及散在的非细胞类碎片组成。某些情况下，新生动脉粥样硬化斑块中的坏死核心可表现为广泛的斑块下出血和纤维蛋白沉积。此外，泡沫细胞浸润可导致斑块表面纤维帽变薄，并形成薄纤维帽粥样斑块，后者是导致支架内斑块破裂和晚期支架内血栓的重要组织学基础。

　　　　钙化是支架置入后新生内膜内出现的另一种组织学改变。钙化斑根据形态学的不同可分为微钙化、散在钙化和层状钙化。钙化的过程相对复杂，微钙化可能主要参与原发动脉粥样硬化当中泡沫细胞和平滑肌细胞的坏死过程，而散在钙化和层状钙化则主要发生在胶原、细胞外基质和平滑肌细胞[8]。另外，纤维蛋白钙化是ISNA所特有的一种钙化类型，尤以紫杉醇洗脱支架置入术后多见。

　　　　2．ISNA的流行病学特征：

　　　　对ISNA流行病学特征的总结主要基于病理学和冠状动脉腔内影像学检查数据。Nakazawa等[6]对299例尸检病例中的406例置入支架病例进行分析，其中置入裸金属支架(baremetalstent，BMS)197例，置入第一代药物洗脱支架(drug－elutingstent，DES)209例。结果显示，第一代DES的ISNA发生率高于BMS(31%比16%，P<0.001)。此外，与BMS相比，诸如泡沫细胞沉积等早期ISNA表现更多见于第一代DES置入术后(15%比3%，P<0.001)。而纤维粥样硬化、薄纤维帽粥样斑块以及支架内斑块破裂的发生率在两种支架间差异无统计学意义。值得注意的是，在不同种类的支架中，泡沫细胞聚集的最早检出时间有明显差异，其中雷帕霉素洗脱支架为置入后120d，紫杉醇洗脱支架为70d，均显著短于BMS的900d。同样，坏死核心和薄纤维帽粥样斑块的最早检出时间也呈现出相似的趋势[6]。

　　　　近年来，大量研究致力于新一代DES的安全性评估。Otsuka等[9]对比第二代DES(依维莫司洗脱支架)与雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的ISNA发生率后发现，在支架置入后的30d至3年，三者的总ISNA发生率差异无统计学意义(依维莫司洗脱支架为29%,雷帕霉素洗脱支架为35%,紫杉醇洗脱支架为19%)。Lee等[10]的一项纳入212例支架后再狭窄病例的回顾性研究也表明，第二代DES在降低ISNA发生率方面与第一代DES相比并无明显优势。而Sarno等[11]对34147例ST段抬高型心肌梗死患者新型DES、第一代DES和BMS置入后的支架内再狭窄发生率进行多元回归分析后发现：新型DES组与第一代DES组的早或晚期支架内血栓形成发生率差异无统计学意义(0.9%比1.1%，P>0.05)，但均显著低于BMS组(1.5%，P均<0.05)；此外，新型DES组与BMS组极晚期支架内血栓形成发生率差异无统计学意义，但均显著低于第一代DES组；从支架内血栓形成发生的时程上来看，第一代DES组的支架内血栓形成累计发生率呈持续上升趋势，在支架置入后第3年的极晚期支架内血栓形成发生率约为BMS组及新型DES组的2倍；而在全因死亡率方面，新型DES组与第一代DES组之间差异无统计学意义(10.3%比10.6%，P>0.05)，但均显著低于BMS组(12.8%)。这一研究结果表明，对于STEMI患者，使用第二代DES近期和长期均有较好的安全性，其极晚期支架内血栓形成发生率与BMS相似，均显著低于第一代DES。以上研究结果表明，两代DES在ISNA发生率方面的优劣尚无统一结论，仍需行大样本临床试验进行研究。

　　　　随着材料技术的不断发展，生物可降解支架的应用逐步兴起。理论上而言，生物可降解支架在保持早期良好的抗内膜增殖作用的同时，可有效避免支架晚期因内皮延迟愈合和支架小梁刺激所导致的持续性炎症反应。目前尚未见生物可降解支架术后ISNA发生率的大样本研究。已有的多项研究表明，生物可降解支架在置入后中晚期(6～12个月)同样可发生ISNA和支架内再狭窄[12,13,14]。生物可降解支架是否能够降低ISNA的发生率，仍有待进一步研究。

　　　　3．ISNA的机制研究：

　　　　与传统意义上的冠状动脉粥样硬化从发生到发展的过程需长达数十年之久不同，DES置入后数月即可出现新发的脂质沉积。就这一点而言，ISNA或许存在于大部分DES置入后再狭窄病例当中[15,16]。同时，与BMS相比，DES当中ISNA的发生率更高，且进展更快[6,9,17]。支架(特别是DES)置入后发生ISNA的具体机制目前尚不明确，但支架置入后内皮功能不全及内皮延迟愈合可能是危险因素之一。支架置入后局部血管损伤、内皮暴露，而新生内皮由于DES表面抗内皮增殖药物的作用导致其功能不全，抗凝物质和一氧化氮产物表达水平显著降低[9,17]。细胞连接功能不全可导致内皮屏障功能减弱，脂类蛋白大量进入内皮下，从而导致ISNA的发生。这一推断在一项基于兔髂动脉支架置入的动物研究中得到验证。在这项研究中，依维莫司涂层支架组术后14d的血小板内皮细胞黏附分子－1的表达量显著高于同期雷帕霉素洗脱支架组和紫杉醇洗脱支架组；而与BMS组相比，依维莫司涂层支架组、雷帕霉素洗脱支架组和紫杉醇洗脱支架组的血小板内皮细胞黏附分子－1和凝血酶调节蛋白表达量均较低[9]。

　　　　影响ISNA形成的另一个因素是支架置入后血流剪切力的改变。研究表明，支架置入可导致支架局部血液动力学改变，激活内皮修复途径，上调支架周边区连接蛋白细胞间黏附分子－1(ICAM－1)和血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)的表达，促使单核细胞黏附和迁移进入内膜下，并最终形成泡沫细胞[18,19,20]。支架置入后早期的血栓形成主要是纤维蛋白和血小板聚集为主的血管损伤修复过程，而支架涂层药物的持续释放和局部血液动力学改变可抑制纤维蛋白的降解，使得血栓物质长期存在于支架部位。

　　　　另外，支架涂层也可激活支架原位的慢性炎症反应，主要表现为巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等的持续性浸润，从而诱导ISNA的发生[21]。支架周边区巨噬细胞和平滑肌细胞的持续凋亡也可加速斑块坏死核心的形成[22]。内膜的病理性增厚和脂质池的形成是动脉粥样硬化和斑块进展的重要组织学标志。在ISNA当中，坏死核心的形成通常由巨噬细胞坏死导致，不伴有脂质池的形成，这使得斑块的不稳定性和破裂风险进一步增加。

　　　　支架置入前的病变性质也是影响ISNA发生的重要因素。与稳定斑块相比，无论置入BMS还是DES，在不稳定斑块处置入支架后更易发生内皮延迟愈合和ISNA[23]。对于不稳定斑块而言，支架置入后附着在无血管结构的坏死核心内，这使得涂层药物的释放速度降低、作用时间延长，从而可能导致内皮功能不全、内皮延迟愈合和ISNA的发生。

　　　　4．ISNA与晚期支架失败：

　　　　在临床实践当中，以支架内再狭窄、晚期或极晚期支架内血栓为主要表现的晚期支架失败是影响支架置入成功率的重要因素[24,25]。Otsuka等[26]对614例冠状动脉支架置入术后病例行尸检后发现，由ISNA导致的极晚期支架内血栓共有10例(占总支架数的1.6%)。其中BMS和第一代DES各有5例，分别占相应支架数的1.8%和1.9%，而第二代DES未见ISNA的发生。此外，随着支架置入时间的推移，ISNA的累计发生率在BMS和第一代DES组中均逐步提高。值得注意的是，与BMS组相比，第一代DES组发生支架内斑块破裂的比例更高、时间更早。在这项研究中，BMS组、第一代DES组和第二代DES组极晚期支架内血栓(1年以上)的发生率分别为3.0%(6/202)、19%(33/174)和0，BMS组和第一代DES组斑块破裂均为5例。同时，研究发现伴有ISNA的支架内再狭窄占病例总数的5.2%(32/614)，其中BMS组支架内再狭窄率最高(6.8%)，其次为第一代DES(4.2%)，第二代DES为3.2%。该研究结果表明，ISNA和支架内再狭窄有关联，但尚不能确定二者之间有明确的因果关系，因为ISNA也可在新生内膜增殖所导致的支架内再狭窄基础上发生。尽管如此，该研究结果仍说明ISNA至少部分参与了支架(特别是DES)置入后再狭窄的过程。

　　　　血管内膜侵蚀是另一种导致极晚期支架内血栓的病因。内膜侵蚀的发生率显著低于斑块破裂，其与ISNA之间不存在必然联系。内膜侵蚀可在没有泡沫细胞聚集和坏死核心形成的情况下发生，并且其与是否发生支架内再狭窄无明显关联。目前尚未见研究报道ISNA在新生内膜侵蚀中的作用。

　　　　5．ISNA与光学相干断层成像(opticalcoherencetomography，OCT)：

　　　　目前用于活体ISNA检测的成像方法主要包括血管镜、血管内超声和OCT。OCT有较高的轴向分辨率(10～20μm)，可更为全面地显示支架周边新生内膜组织的结构，因而又被称为"光学活检"。Takano等[27]使用OCT分别对BMS置入早期(<6个月)和晚期(≥5年)的新生内膜进行评估后发现，支架置入晚期载脂新生内膜的检出率为67%，而支架内再狭窄的检出率更高达86%。Habara等[28]使用OCT比较了BMS置入后早期与晚期支架内再狭窄新生内膜的组织学特点，与早期支架内再狭窄相比，晚期支架内再狭窄当中新生内膜的异质性更高。Kang等[29]纳入50例DES置入后出现稳定或不稳定心绞痛症状的患者，使用OCT对支架内再狭窄进行评估后发现，90%的病例可见富含脂质的新生内膜。进一步观察发现，再狭窄病变中26例(52%)在OCT下表现为薄纤维帽粥样斑块样新生内膜，另外29例则表现为支架内斑块破裂(58%)。Yonetsu等[30]对179例支架置入术后新生内膜平均厚度>100μm的病变进行OCT观察和多因素分析，结果显示支架置入后时间、支架类型(是否为DES)、现有吸烟史、慢性肾脏疾病、未使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物均是ISNA的独立危险因素。Lee等[10]使用OCT对两代DES置入后ISNA的发病率进行观察后发现，慢性肾脏疾病、随访时低密度脂蛋白胆固醇>70mg/dl(1mg/dl＝0.0259mmol/L)及支架置入时间均是ISNA的独立预测因素，而ISNA的发生率与支架类型无相关性。

　　　　需要注意的是，ISNA的OCT检出率高于尸检的检出率[27,29]。研究显示，第一代DES置入后3年以上薄纤维帽粥样斑块的病理学检出率为11%，而OCT的检出率为52%[29]。产生这一现象的可能原因包括：(1)OCT无法明确区分支架内新生斑块和原有斑块；(2)OCT无法明确区分坏死核心、脂质斑块和局部过敏反应。由于尸检和临床OCT观察的人群之间存在显著差异，因而在直接使用尸检结果与OCT结果进行比较时需十分谨慎。尽管如此，人们对OCT检测ISNA的假阳性仍有担忧。

　　　　体外研究结果表明，ISNA在OCT中的主要特征为内膜高信号后有明显的拖尾现象[31,32]，这一表现与原位冠状动脉粥样硬化的表现类似。坏死核心在OCT中表现为高衰减、低信号区，伴边界不清，伴或不伴有线性高后向散射区(提示是否为胆固醇结晶和巨噬细胞)。但在判断低信号区伴边界不清是否为坏死核心时，尚需要与纤维蛋白沉积(多见于紫杉醇洗脱支架置入后)、局部过敏反应[31]和脂质池[32]等进行鉴别。由此可见，新生内膜当中多种成分可在OCT下呈现出相似的特点，这给OCT结果解读带来了极大的困难，使用OCT联合其他成像方法的多模态成像或许能为解决这一问题提供新的思路。

　　　　6．临床意义与展望：

　　　　ISNA概念的提出对冠心病支架术后患者有重要的指导意义。现有的研究结果表明，在极晚期支架内血栓和支架内再狭窄中均伴有ISNA的发生，而两者又是导致支架失败和发生支架术后急性心血管事件的主要病因，因此，对于ISNA的检测和干预显得尤为重要。另外，作为对冠状动脉支架术后风险管理的补充，使用包括OCT在内的多种影像学手段对ISNA进行评估，可在早期对斑块的成分和稳定性进行预判，可在一定程度上预防支架术后急性心血管事件的发生。综上所述，探索ISNA的发生机制、危险因素及防治措施或将为预防晚期支架失败及晚期心血管不良事件发生提供新的方法。

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